۳-۲۸-ادجوانت‌ فروند ناقص ۱۳۹
۳-۲۹-گروه‌های تجربی و واکسیناسیون موش‌ها ۱۴۰
۳-۳۰- بررسی پاسخ های همورال ۱۴۱
۳-۳۰-۱- بررسی سطح آنتی بادی توتال در رقت های مختلف سرمی ۱۴۲
فصل چهارم: نتایج …………………………………………………………………………………………………….۱۴۴
۴-۱-پیش بینی اپی توپ سلول B 145
۴-۲- قابلیت دسترسی اپی توپ ها ۱۴۹
۴-۳-محل های N-Glycosylated 151
۴-۴-انتخاب اپی توپ ها و اتصال پپتیدها برای تولید ساختمان واکسن ۱۵۳

۴-۵-ارزشیابی توالی پروتئین ۱۵۵
۴-۶-ترجمۀ معکوس ساختمان اول ۱۵۷
۴-۷-نتایج تایید بیان پروتئین نوترکیب HPV واکسن کاندید چند اپی توپی با روش SDS-PAGE 159
۴-۸- نتایج تایید بیان پروتئین نوترکیب HPV واکسن کاندید چند اپی توپی با روش وسترن بلاتینگ ۱۶۱
۴-۹-نتایج بررسی پاسخ های ایمنی همورال ۱۶۲
۴-۹-۱- نتایج بررسی سطح آنتی‌بادی توتال اختصاصی واکسن کاندید ۱۶۲
فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری…………………………………………………………………………………………………………………..۱۶۴
۵-۱- بحث و نتیجه گیری ۱۶۵
۵-۲-پیشنهادات و چشم اندازها ۱۶۸
References …………………………………………………………………………………………………………………………………………………169
ضمائم:
فهرست اشکال :
شکل ۲-۱٫ساختمان ویروس پاپیلوما……………………………………………………………………………………………………………………….۱۶

شکل ۲-۲٫ نقشه ژنومی در پاپیلوما ویروس……………………………………………………………………………………………………………..۱۸

شکل۲-۳٫نمایی از تکثیر پاپیلوما ویروس در ارتباط با عملکرد پروتئین های غیرساختاری……………………………………………..۱۸
شکل۲-۴٫ مواردی از عفونت پاپیلوما ویروس ها……………………………………………………………………………………………………..۳۰
شکل ۲-۵٫ مراحل اصلی پاپیلوماویروس و محل آنها در اپی تلیوم اسکوآموس…………………………………………………………….۴۱
شکل ۲-۶٫ ساختار شماتیک و توالی ژنی ناحیه بیانی pET-28a(+)…………………………………………………………………………..99
شکل۴-۱٫ نمایش انتخاب اپی توپ ها با میزان بالای قابلیت دسترسی به حلال ، در اینجا ساختمان های پروتئین L1 از سروتایپ های HPV 11, 16, 18, 31, 45 نشان داده شده اند…………………………………………………………………………………۱۵۱
شکل۴-۲٫طراحی اولیه ساختار اپی توپ های منتخب ، E1 تا E10 برای پروتئین L1 و E11 تا E20 برای L2 طراحی شدند………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..۱۵۵
شکل ۴-۳٫ آنالیز آنتی ژنی سیتی ساختمان توسط برنامه پروتئان آنالیز ،. این نتایج نشان داد که قسمت های اصلی ساختار پروتئنی جدید خصوصیات هیدروفیلیک دارد، بنابراین توان آنتی ژنیک را دارد……………………………………………………………۱۵۷
شکل۴-۴٫ توالی ترجمه شده معکوس برای بهینه سازی کدون و کدون نادر برای افزایش سطح بیان ژن و انحلال پذیری پروتئین ارزشیابی شد. به این منظور OPTIMIZER و سرورهای GenScript با هم بکار برده شدند…………………..۱۵۸
ششکل ۴-۵٫ نتایج ترجمه معکوس و بهینه سازی …………………………………………………………………………………………………۱۵۹
شکل ۴-۶٫نتایج تایید بیان پروتئین نوترکیب HPV واکسن کاندید چند اپی توپی و مشاهده باند در محدوده ۴۵ کیلو دالتون……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….۱۶۰
شکل۴-۷٫ pET28a(+)/HPV، SDS-PAGE قبل و بعد از تخلیص پروتئین ، نتیجه تخلیص به صورت تک باند و در محدوده ۴۵KD است………………………………………………………………………………………………………………………………………….۱۶۰
شکل۴-۸٫ نتایج Western Blot و SDS-PAGE ، نتیجه در محدوده ۴۵KD است……………………………………………..۱۶۱
شکل۴-۹٫ SDS-PAGE بعد از تخلیص انبوه پروتئین ، نتیجه به صورت تک باند و در محدوده ۴۵KD است…………..۱۶۲
فهرست جداول:
جدول ۲-۱٫ خصویات واکسن چهار ظرفیتی و دوظرفیتی HPV ……………………………………………………………………………….53
جدول ۲-۲٫واکسن های پیشگیری کننده در حال توسعه……………………………………………………………………………………………۶۱
جدول۲-۳٫واکسن های درمانی HPV درحال توسعه………………………………………………………………………………………………..۶۲
ﺟﺪول۲-۴٫ﭘﺎﯾﮕﺎه داده اپی توپ ها و ﺳﺎﺧﺘﺎرهای آﻧﺘﯽ ﺑﺎدی ﺑﺮای ﺳﻠﻮل B ﻣﺨﺘﻠﻒ ……………………………………………………..۷۲
ﺟﺪول ۲-۵٫ ﺗﻌﺪادی از اﺑﺰارهای ﻣﻮﺟﻮد جهتﭘﯿﺸﮕﻮﯾﯽ اپی توپ هایﺳﻠﻮل B ………………………………………………………….75
ﺟﺪول ۲- ۶ . ﻣﻨﺎﺑﻊ ﻣﻮﺟﻮد جهتﭘﯿﺸﮕﻮﯾﯽ اپی توپ هایﺳﻠﻮلB ……………………………………………………………………………80
جدول۳-۱٫ سکانس های استفاده شده برای طراحی ساختار کاندید یونیورسال واکسن HPV……………………………………..105
جدول۳-۲٫گروه بندی موش های مورد مطالعه………………………………………………………………………………………………………۱۴۱
جدول ۴-۱٫ پیش بینی اپی توپ سروتیپ های HPV 11.16.18, 31, 45 با بهره گرفتن از سرور BCPREDS……………….149
جدول ۴-۲٫فهرست نتایج مدل سازی همولوژی برای پروتئین های L1 از HPV نوع های ۱۱، ۱۶، ۱۸، ۳۱ و ۴۵٫٫٫٫٫٫٫٫٫٫٫۱۵۰
جدول۴-۳٫ امتیاز و محدوده آسپاراژین در توالی اپی توپ ها را نشان می دهد…………………………………………………………۱۵۳
جدول۴-۴٫ ۲۰ اپی توپ مناسب انتخاب شده از پروتئین های L1 و L2 ………………………………………………………………154
جدول ۴-۵٫ نتایج طراحی پروتئین و محاسبه پارامترهای مربوطه……………………………………………………………………………..۱۵۶
فهرست نمودار ها :

H0 : ارزیابی ریسک تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی ندارد.
جدول(۴-۱۱) نتایج محاسبات ضریب همبستگی بین ارزیابی ریسک و اثربخشی برنامه حسابرسی

با توجه به جدول(۴-۱۱) و در سطح اطمینان ۹۹% و سطح خطای ۰۱/۰؛ رابطه ارزیابی ریسک (بعنوان جزئی ازسیستم کنترل داخلی) و اثربخشی برنامه حسابرسی معنادار می باشد. (چون سطح معناداری آزمون ۰۰۰/۰ بوده و کمتر از آلفای۰۱/۰ می باشد). با در نظر گرفتن ضریب همبستگی ۵۰/۰ رابطه مشاهده شده مثبت و مستقیم می باشد. لذا فرض صفر رد شده و فرض پژوهش با سطح اطمینان و سطح خطای ذکر شده تائید می شود. یعنی ارزیابی ریسک تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی دارد.
۴-۴-۴- ضریب همبستگی فرضیه فرعی سوم
فرضیه فرعی سوم: فعالیتهای کنترلی (بعنوان جزئی ازسیستم کنترل داخلی) دارای تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی می باشد.
H1 : فعالیتهای کنترلی تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی دارد.
H0 : فعالیتهای کنترلی تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی ندارد.
جدول(۴-۱۲) نتایج محاسبات ضریب همبستگی بین فعالیت های کنترلی و اثربخشی برنامه حسابرسی

با توجه به جدول(۴-۱۲) و در سطح اطمینان ۹۹% و سطح خطای ۰۱/۰؛ رابطه فعالیتهای کنترلی (بعنوان جزئی ازسیستم کنترل داخلی)و اثربخشی برنامه حسابرسی معنادار می باشد. (چون سطح معناداری آزمون ۰۰۰/۰ بوده و کمتر از آلفای۰۱/۰ می باشد). با در نظر گرفتن ضریب همبستگی ۲۲/۰ رابطه مشاهده شده مثبت و مستقیم می باشد. لذا فرض صفر رد شده و فرض پژوهش با سطح اطمینان و سطح خطای ذکر شده تائید می شود. یعنی فعالیتهای کنترلی تاثیر مثبت بر اثربخشی برنامه حسابرسی دارد.
۴-۵- رگرسیون
- سهم هرکدام از مولفه های سیستم کنترل داخلی (محیط کنترلی، ارزیابی ریسک و فعالیتهای کنترلی) در پیش بینی اثربخشی برنامه حسابرسی به چه میزان می باشد؟
این فرض جهت تعیین میزان سهم هر کدام از مولفه های سیستم کنترل داخلی در پیش بینی اثربخشی برنامه حسابرسی، تدوین گردید که جهت تحلیل آن با توجه به اینکه هر سه مولفه رابطه معناداری با اثربخشی برنامه حسابرسی داشتند ؛ لذا همه مولفه ها را وارد معادله میکنیم. بنابراین نتایج رگرسیون همزمان به شرح زیر می باشد:

جدول (۴-۱۳) تحلیل رگرسیون اثربخشی برنامه حسابرسی از طریق مولفه های سیستم کنترل داخلی

بزرگ را از طریق اختلال در متابولیسم تحت تاثیر فرار دهند.(یونجون کیم وهمکاران^[۶۸]،۲۰۱۳ ) سایر عوامل خطر شامل چاقی،عدم فعالیت ،سیگار،مصرف الکل و همچنین رژیم غذایی با فیبر کم می باشد.(نایجل هال،۲۰۱۱) در ایران نیزرشد سریع سرطان کولورکتال می تواند ناشی از تاثیر عوامل محیطی از جمله عادات غذایی خاص مانند افزایش مصرف کربوهیدرات ها و چربی ها و کاهش مصرف فیبر به ویژه درجوانان، تغییر سبک زندگی، عدم تحرک کافی و چاقی، جوان بودن اکثریت افراد جامعه و احتمالاً دخالت مسائل ژنتیکی باشد.(کامران مشفقی و همکاران،۱۳۸۹)
۱-۳-۷ درمان های رایج سرطان کولورکتال
بزرگترین مشکل سرطان کولورکتال توانایی بالا ان به شکل تومورهای ثانویه به خصوص در کبد و ریه می باشد.بر اساس مطالعات مختلف ؛در ۲۰ درصد از بیماران متاستاز در مراحل اولیه شناسایی تومور و در بیش از ۳۰ درصد همزمان باپیشرفت بیماری گسترش می یابد.عارضه دیگر مرتبط با سرطان کولورکتال ناهمگونی زیاد تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی در میان تومورهای انفرادیست.(پاول پیتوله و هکاران،۲۰۱۳) از انجایی که علائم بیماری متفاوت و گسترده می باشد و همچنین بیماری می تواند در مراحل مختلف باشد ،روش های درمانی نیز می توانند متعدد و بر اساس شرایط باشند.انچه که بیش از همه نوع درمان را تعیین می کند، مرحله ایی است که بیماری در ان قرار دارد. واضح است که اگر بیماری در مرحله صفر ویا حتی در مرحله یک و دو باشد تنها برداشتن بافت درگیر از طریق عمل جراحی کفایت می کند؛ اما هنگامی که بیماری قسمت های مختلف را در گیر کرده است ، یک نوع درمان پاسخگو نخواهد بود لذا باید از روش های مختلف درمانی بهره گرفت.معمولا درمان این سرطان نیازمند یک تیم پزشکی که شامل متخصص داخلی و انکولوژیست هست می باشد.سایر اعضا بسته به شرایط بیماری می توند جراح و متخصص رادیوتراپی باشند.لازم به ذکر است درمان های ارائه شده اغلب مرحله ایی بوده و هر مرحله مقدمه ایی را برای مرحله بعد فراهم می سازد .با این مقدمه متوجه این نکته می شویم مراحل درمان زمان بر و متفاوت می باشد و از پیچیدگی های خاصی برخودار است.روش های درمانی رایج عبارتند از :

الف-جراحی : در حال حاضر، عمل جراحی هنوز هم نقش غیر قابل جایگزینی در درمان سرطان کولورکتال ایفا می کند زیرا بدون توجه به ویژیگی های بیولوزیکی و مولکولی تومور، تمام حجم تومور اولیه یا ثانویه را بر می دارد..(پاول پیتوله و همکاران،۲۰۱۳) در سرطان کولون اگر بیماری در مرحله یک تا سه باشد درمان جراحی اولویت دارد. در این روش ناحیه ازرده روده برداشته می شود که این کار از انسداد ، خونریزی و پیشرفت بیماری تا حدودی جلوگیری می کند و علاوه بر ان زمینه را مناسب می سازد تا روش های دیگر درمان به راحتی اجرا شود.(محمدرضا زالی،۱۳۸۴) البته ایجاد عمل جراحی که پس از ان شیمی درمانی سیستماتیک صورت پزیرد گزینه مناسبی می باشد(جی مولسوو و هکاران^[۶۹] ،۲۰۱۲)
ب-شیمی درمانی : همانطور که اشاره شد درمان سرطان کولورکتال چند مرحله ایست بنابراین اگر در ابتدا عمل جراحی صورت پزیرد متعاقب ان نیازمند استفاده از شیمی درمانی وگاهی رادیوتراپی می باشیم. شیمی درمانی اگرچه با عوارض همراه است،ولی نسبت به اثری که دارد انجام ان با ارزش می باشد.شیمی درمانی معمولا به صورت دوره های درمانی و هر چند یک هفته یکبار انجام می شود و چند مرحله به طول می انجامد.(محمدرضازالی،۱۳۸۴)رایج ترین روش شیمی درمانی که برای درمان سرطان کولورکتال به کار می رود ، برپایه ۵ فلوئورو اوراسیل ، مشتقاتی از پلاتین فعال شده (اوگزاپلاتین^[۷۰]) و ایرینوتکان (به عنوان مهر کننده انزیم هسته ایی توپوایزومرازΙ) می باشد.(پاول پیتوله و همکاران^[۷۱]،۲۰۱۳) البته به تازگی طیف وسیعی از شیمی همراه استcetuximaدرمانی را که با درمان های بیولوژیکی که با انتی بادی مونوکلونال
مورد استفاده قرار می گیرند.رویکردهای درمانی جدید، رسپتور فاکتور رشد اپی درمی را مورد هدف قرار دادهاند؛ چون در اغلب تومورها، این رسپتور ها حالت جهش یافته و بیش بروز یافته پیدا می کند و سبب القاء تکثیر و تزاید، آنژیوژنز، تهاجم و متاستاز دور دست تومور می شود .مهارمسیر انتقال پیام رسپتور فاکتور رشد اپیدرمی در خارج سلول به وسیله آنتی بادی های پیشرفته ترین مونوکلونالآنتــی بــادیضدرسپتور Cetuximab. اختصاصی صورت می گیرد
فاکتور رشد اپی درمی در طول تکامل درمانی می باشد.این دارویک مونوکلونال آنتی بادی است که به زنجیره خارج سلولی گیرنده فاکتور رشد اپی درمی متصل می شود و نشان داده شده است که برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک، بعد از شکست درمانهایاستاندارد مؤثر می باشد . (محسن رضوی و همکاران ،۱۳۸۷)
پ-درمان با اشعه یا رادیوتراپی : این روش درمانی در مورد رکتوم و بخشی از کولون که بافت های مجاور تهاجم یافته و از طریق شیمی درمانی و یا عمل جراحی قابل درمان نیست مورد استفاده قرار می گیرد..اثار این روش مطلوب بوده و توسط متخصص رادیوتراپی ارائه می شود .(محمدرضازالی،۱۳۸۴)
۱-۴ مسأله ی تحقیق
ALCAM یک گلیکوپروتئین گذرنده از غشا از خانواده ایمنوگلوبولین ها می باشد که از سه ناحیه خارج سلولی،گذرنده از غشا و سیتوپلاسمی تشکیل شده است.ناحیه خارج از سلولی این پروتئین از پنج دومین ایمنوگلوبین از نوع V و C2 تشکیل شده است .این پروتئین به عنوان یک موکلول چسبنده سلولی در مهاجرت سلولی نقش دارد هم چنین در تعاملات سلول –سلول دو نوع واکنش هتروفیلیک و هموفیلیک برقرار می کند.در تعامل هموفیلیک واکنش ALCAM-ALCAM و در تعامل هتروفیلیک با CD6 واکنش می دهد. دومین V این پروتئین از دو قسمت V1 وV2 شده است که به وسیله یک ناحیه کوتاه امینو اسیدی به هم متصل شده اند.در مطالعاتی که جهت تهیه نقشه خانواده مولکلوهای ایمونوگلوبولین چسبنده سلولی ((Igfs صورت گرفته مشخص شده است که بیشترین مقدار اتصال به لیگاند مربوط به دومین های V می باشد. و در واقع مطالعات صورت گرفته براهمیت وجود ناحیه V در ایجاد واکنش های این پروتئین تاکید کرده اند.(گیادو استوارت و همکاران ۲۰۲۰)از انجایی که مشخص شده گلیکوزیلاسیون بروی خاصیت تعامل هموفیلیک این پروتئین نقشی ندارد بنابراین انتخاب میزبان پروکاریوتی می تواند گزینه مناسبی جهت بیان پروتئین باشد.
همچنین این پروتئین به عنوان مارکر سطحی سلول های بنیادی سرطان کولورکتال معرفی شده است.(مایکل تاچزی و همکاران،۲۰۱۲) برسی الگوی بیان این پروتئین در سلول های نرمال و سرطانی روده از افزایش قابل توجه بیان این مارکر بر سطح سلول های سرطانی دارد که این مطلب می تواند از نقش بالقوه این مارکر به عنوان کاندیدایی جهت کارهای درمانی باشد. بررسی صورت گرفته از بیان بالای این مارکر در مراحل اولیه شکل گیری سرطان در موش حکایت داشت هم مشخص شده است که این بیان مارکر در سرطان کولورکتال و مرحله متاستاز حفظ می شود.(لوین و همکاران،۲۰۱۰)
درطول شکل گیری ضایعات توده ، سلول های سرطانی باید به یکدیگر متصل شوند بنابراین از مولکول های چسبنده برای اینکه با هم بمانند استفاده می کنند.تومور می تواند از طریق افزایش حجم خود به ساختارهای مجاور به طور مستقیم هجوم برده و یا اینکه می توانند سایت های دور متاستاز شوند.متاستاز هنگامی رخ می دهد سلول ها از تومور اولیه جدا شده و محیط خودشان را ترک کرده ، به رگ های خونی یا لمفاتیک حمله کرده و به مکان های دور مهاجرت کنند.با توجه اهمیت این پروتئین در چسبندگی سلول ها می توان نقش مهمی را برای این پروتئین در ایجاد متاستاز در سرطان کولورکتال قائل بود(سالمون اوفوری و جودی کینگ،۲۰۰۸) )
همانطور که اشاره شد این پروتئین به عنوان مارکر سلول های بنیادی سرطان می باشد، سلول های بنیادی به عنوان زیر گروه کوچکی از سلول های سرطانی می باشند که توانایی زیادی در خود تجدیدی دارند و توضیح دهنده این مطلب می باشند که چرا در بسیاری از سرطان ها پس طی مراحل درمانی بیماری دوباره عود می کند.از طرفی این پروتئین با توجه به اینکه یک پروتئین سطحی می باشد می توانند همانند دیگر پروتئین های غشایی به عنوان هدفی برای درمان سرطان مورد استفاده قرار گیرد.در این مطالعه ما در نظر داریم با آنالیز بیوانفورماتیکی ، کلونینگ و بیان ناحیه V پروتئین غشایی ALCAM، پتانسیل موجود برای بهبود روش های تشخیصی مثل تولید کیت های تشخیصی جهت تشخیص زودهنگام و پیش از بدخیم شدن سلول های سرطانی کولورکتال و همچنین گشایشی در تولید واکسن علیه سرطان کولورکتال را بررسی کنیم
در این مطالعه فرضیه های زیر مطرح شد.
الف-ناحیه VپروتئینALCAMرا می توان با بهره گرفتن از علم بیوانفورماتیک آنالیز کرد.
ب- ناحیه سنتز شده می تواند در میزبان مناسب کلون و بیان شود.
فصل دوم : مروری بر کارهای انجام شده
در سرطانALCAM (CD166) ۲-۱
نیز نشان دهنده یک هدف بالقوه درمانی می باشد.(ALCAM همانند دیگر پروتئین های غشایی
مایکل تاچزی و همکاران^[۷۲]،۲۰۱۲)
کلونینگ و بیان این پروتئین در سال ۱۹۹۵ توسط مایک بوون و همکارانش شرح داده شد.انها متصل CD6 به عنوان یک پروتئین ایمنوگلوبولین به CD166 نشان دادند که انتی بادی های
می گردد .(مایکل بوون و همکاران ^[۷۳]،۱۹۹۵؛ مایکل بوون و اروفو^[۷۴]،۱۹۹۹)
CD166 نقش بسیار مهمی در تهاجم توموری دارد.(جیاجی وانگ و همکاران^[۷۵]،۲۰۱۱)
چندین روش مبتنی بر روش های ژنومیک و پروتئومیکس این پروتئین را به عنوان یک هدف مرتبط با سرطان معرفی کرده اند.این پروتئین هم چنین توسط چندین گروه به عنوان انتی ژن سطحی سلول های بنیادی سرطان کولورکتال شناسایی شده است.(اولریچ وایدله وهمکاران ،۲۰۱۰ )
در ازمایشات صورت گرفته مرته تونه و همکارانش در شرایط ازمایشگاهی و هم چنین محیط زنده، انتی بادی های ضد این مارکر اثر مهارکننده ایی بر سرطان کولورکتال از خود نشان دادند.در ازمایش انها رنگ امیزی ایمنوهیستوشیمیایی^[۷۶] برای این مارکر در تومور مثبت بود در ALCAM صورتی که در اکثر تست هایی که بروی بافت های طبیعی انسان صورت گرفته بود
مشاهده نشد. با توجه به منفی بودن رنگ امیزی بافت نرمال انسان و مشاهده فعالیت ضد توموری
یک کاندیدای بالقوه جهت scFv این مارکر بر سرطان کولورکتال در داخل بدن انتی بادی
درمان سرطان کولورکتال معرفی گردید.(مرته تونه و همکاران^[۷۷]، ۲۰۱۰)
هم چنین الگوی بیان این مارکر در بافت نرمال و توموری ، روده انسان وموش با بهره گرفتن از روش های ایمنوهیستوشیمی،فلوسیتومتری^[۷۸] و واکنش زنجیره ایی پلی مراز ترانس کریپتاز را به ALCAMمعکوس^[۷۹] مورد بررسی قرار گرفت..در نهایت پس از بررسی صورت گرفته
عنوان یک مارکر بالقوه جهت اهداف درمانی برای سرطان کولورکتال معرفی کردند.(لوین و همکاران^[۸۰] ،۲۰۱۰)
بیان ALCAM مارکر تشخیصی مثبتی برای بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال می باشد و شناسایی ان ممکن است به بهینه سازی سیتسم مرحله بندی تشخیصی موجود کمک کند .افزایش بیان در تومورهای با تمایز بالا ممکن است مشخص کننده نقش بالقوه این مارکر در مراحل اولیه تومورزایی باشد،از دست دادن این پروتئین نیز ممکن است با کاهش چسبندگی سلولی همراه شود ، نتیجه پتانسل بالقوه بالای تومور در متاستاز خواهد بود.این نتایج از طریق انالیز ایمنوهیستوشمیایی ALCAM که بروی نمونه بافتی بیماران تحت درمان صورت گرفته بود بدست امد.(مایکل تاچزی و همکاران، ۲۰۱۰؛ سالمون اوفوری و جودی کینگ^[۸۱]،۲۰۰۸ )
در مراحل اولیه بیماری می تواند به عنوانALCAMهمچنین مشخص شده است که ریزش
یک مارکر تشخیصی دقیق برای شناسایی سریع بیمارانی که در معرض خطر پیشرفت بیماری هستند مورد استفاده قرار گیرد.(اماندا هنسن و همکاران^[۸۲] ، ۲۰۱۳)
در دو نوع تعامل سلول –سلول هموفیلیک ^[۸۳]و ALCAMاین نکته مشخص گردیده است که
هتروفیلیک^[۸۴] به عنوان میانجی عمل می کند.. مشخص شده گلیکوزیلاسیون^[۸۵] پس از ترجمه هیچ اثری بروی خاصیت اتصالی هموفیلیک ندارد.(گیادو اسوارت^[۸۶]،۲۰۰۲)
را برای هر دونوع تعامل هموفیلیک و Vمطالعات تهیه نقشه عملکردی دومین ها حضور دومین
هتروفیلیک ضروری دانست.(مایکل بوون و همکاران^[۸۷]،۱۹۹۶)
در مطالعاتی که جهت تهیه نقشه خانواده مولکلوهای ایمونوگلوبولین چسبنده سلولی ((Igfs صورت گرفته مشخص شده است که بیشترین مقدار اتصال به لیگاند مربوط به دومین های V می باشد.) گیادو اسوارت و همکاران ،۲۰۰۲ ؛ کوین زن وهمکاران^[۸۸]،۱۹۹۹)
منجرEpCAMhigh/CD44+تجزیه و تحلیل سلول هایی با مجموعه مولکول های سطحی
به عنوان مارکر بیانی اضافی متفاوت، که جهت جداسازی سلول های بنیادی CD166به شناسایی
سرطان در سرطان کولورکتال مفید می باشد شد.(پیه رو دالربا و همکاران^[۸۹] ،۲۰۰۶)
هم چنین پیشنهاد شده است که CD166 به همراه CD44 نیز می تواند نقش بالقوه ایی در سرطان کولورکتال انسانی ایفا کند زیرا سلول های موشی که برای هر دوی این ماکر ها مثبت بودند تومورزایی بسیار بیشتری در مقایسه با سلول هایی که تنها برای CD44 مثبت بودند داشتند.(کاترینا فانالی و همکاران^[۹۰] ،۲۰۱۴)
در بیشتر مطالعاتی که اخیرا بروی بافت های سرطان کولورکتال صورت گرفته گزارش شده است که از دست دادن غشایی CD166 و CD44 استاندارد(CD44s) با تهاجم و بدتر شدن وضعیت بقا در ارتباط می باشد.(توماس برونر و همکاران^[۹۱] ،۲۰۱۲)
هم چنین ترکیب مارکرهایCD166،CD44 و CD133 می تواند به طور موفق امیزی جهت شناسایی بیمارانی که خطر متاساز و عود بیماری در انها کم،متوسط و یا زیاد است در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال استفاده گردد.(یوسوکه شینوزووا و همکاران^[۹۲]،۲۰۱۳)
غالبا در سرطان کولورکتال روشنALCAMهمچنین در طی ازمایشی دیگری مشخص شد که
) بوده و مارکر تشخیصی مستقل جدیدی می باشد ، که بر اهمیت ان در پیشرویUpregulated(
تومور در سرطان کولورکتال تاکید شده است.( ویچرت و همکاران^[۹۳]،۲۰۰۴)
بر اساس تحقیقی دیگری که بروی بیان CD166 صورت گرفت مشخص شد که موقعیت های مختلف سلولی این پروتئین ارزش تشخیصی متفاوتی دارند و بیان سیتوپلاسمی ان با نتایج تشخیصی بدتری همراه می باشد. هم چنین اینها متوجه شدند که بیان CD166 به صورت خاصی در انواع رده های توموری افزایش پیدا می کند.(چائو نی و همکاران^[۹۴]،۲۰۱۳)
بیان بالای CD166 به همراه P21 در نمونه برداری های قبل درمان با عود تومور و پیش بینی ضعیف در بیماران درمان شده با ۵-FU بر پایه شیمورادیوثراپی قبل عمل ارتباط داشت.البته برای تعیین نقش CD166و P21 به عنوان نشانگرهای پیش بینی به پاسخ شیمورادیوتراپی قبل از عمل جراحی به مطالعات بزرگتر و کابردی تری در اینده نیاز می باشد.(سانگ هون سیم و همکاران^[۹۵]،۲۰۱۴)

این مطالعه با هدف شناسایی«مسئولیّت حقوقی دولت در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان» تنظیم شد و تلاش گردید تا به این سوال پاسخ داده شود که با استناد به قوانین موجود در نظام حقوقی ایران، ضمن ملاحظه مسئولیّت شخصی دانش‌آموزان، والدین آنان و مسئولیّت اولیای آموزشی و با توجّه به گستردگی روز افزون حوادث و گسترش مفهوم«مسئولیّت‌مدنی»، مسئولیّت حقوقی دولت در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان چگونه است؟ تحقیق از نوع توصیفی بوده وروش به کار رفته در جهت جمع‌ آوری داده‌ها«فیش» می‌باشد. در تحصیل داده‌ها از روش تحلیل محتوا استفاده شده است. از مهم‌ترین یافته‌های این مطالعه می‌توان گفت، هرچند مسئولیّت مدنی در نظام‌های مختلف حقوقی رویکردهای متفاوتی وجود دارد، مسئولیّت مبتنی بر عدم تقصیر نظام جدیدی است که وارد عرصه‌ی حقوقی کشورها شده است. باعنایت به عمده‌ترین هدف مسئولیّت‌مدنی که تحقق جبران کامل خسارت می‌باشد؛ یک تئوری واحد نمی‌تواند در همه موارد مبنای مسئولیّت‌مدنی قرار گیرد. اگرچه در برخی از قوانین حقوق ایران، می‌توان ملاک قانونی پذیرش مسئولیّت مدنی دولت در اَعمال خود را یافت. از آنجایی که مسئولیّت‌مدنی دولت دارای مبنای واحدی نیست؛ با گرایش به نظریه‌های عمومی مسئولیّت و اتکا به اصل مسئولیّت‌پذیری دولت‌ها و به طور عموم اصل جبران کامل خسارت، اقتضا دارد، هر جایی که رابطه تبعیت بین اشخاص وجود داشته باشد، تابع به دلیل ارتکاب فعل زیان‌بار مسئول شناخته شود و متبوع نیز به دلیل اقتدار، کنترل و نظارتی که بر تابع دارد باید مسئول تلقی شود. زیرا تاوان داشتن اقتدار بر دیگری داشتن مسئولیّت ناشی از اعمال وی می‌باشد و دولت به نمایندگی از طرف مردم خسارت را جبران می‌کند. آن چه موجبات مسئولیّت و پرداخت خسارت وارده به دانش‌آموزان توسط دولت را فراهم می کند، تدابیر و دوراندیشی‌هایی است که دولت بابد در جهت تأمین نظم آموزش عمومی، مراقبت و نگهداری از دانش‌آموزان و حفظ سلامت آنان انجام می‌داده است. لذا دولت در برابر حوادث دانش‌آموزی مسئول می‌باشد.
واژگان کلیدی:
مسئولیّت‌مدنی، حوادث دانش‌آموزی، دولت، جبران خسارت.
مقدمه
الف) بیان موضوع تحقیق
اتّفاقاتی که برای دانش‌آموزان حادث می‌شود، علی رغم مراقبت‌های لازم، به علت تعدد عوامل و تنوع متغیّرها، نبود صراحت قانونی، تشتّت نظریات لحاظ شده در برخی از آرا صادره از محاکم در خصوص شناسایی مسئول یا مسئولین و انتساب مسئولیّت و مسئول جبران خسارت از جهاتی عاری از ابهام نمی‌باشد.

چون دغدغه بروز حادثه، خاطر اولیای آموزشی را مشغول می‌سازد، در این تحقیق، نظر بر این است که مبانی مسئولیّت شخصی دانش‌آموزان، والدین آنان، مسئولیّت اولیای آموزشی و مسئولیّت‌مدنی دولت تعیین گردد. جنبه‌های مختلف بروزحوادث، عوامل مؤثر در ورود خسارت و در نهایت تحصیل نقش هر یک شناسایی شود. اگرچه هرکس مسئول اعمال خود بوده و دانش‌آموزان نیز از این قاعده مستثنی نیستند؛ امّا چنان چه دانش‌‌آموزی در راستای فعالیّت‌های آموزشی دچار حادثه گردد و یا سبب خسارت به خود یا دیگری شود؛ نسبت به«یدضمانی»اولیای مدرسه نیز مؤثر واقع می‌شود. مسئولیّت والدین نیز نسبت به فرزندان خود چهره‌ای متمایز از دیگر اشخاص دارد؛ از آنجایی که ماهیت مسئولیّت‌مدنی در نظام‌های مختلف همواره در حال تحوّل بوده است؛ در این رهگذر، «مسئولیّت‌مدنی دولت» نیز از جریان تحولات متأثر گشته است و با اتّکا به اصل مسئولیّت‌پذیری دولت‌ها،«دولت» نیز به عنوان متبوع، در برخی از مواقع در برابر«حوادث آموزشی» مسئول پاسخ‌گویی و جبران خسارت می‌باشد. هرچند به تصریح ماده ۱۱ق.م.م در مواردی که بروز حوادث به نبود، کمبود، نواقص وسایل آموزشی، ورزشی و امکانات دولتی مربوط می‌شود و چنان چه خسارتی بر دانش‌آموزان وارد گردد؛ دولت مسئول به‌شمار مى‌رود. در غیر این صورت مسئولیّتی متوجّه دولت نخواهد بود؛اما باعنایت به «مسئولیّت‌مدنی دولت» با نگاه حقوق عمومی، صرف‌نظر از حقوق و تکالیف دولت، شخصیت حقوقی دولت نه فقط در مقام«تصدی» بلکه به عنوان«حاکمیت» ایجاب مى‌کند که دانش‌آموزان را در مقابل حوادث مورد حمایت قرار دهد و از عهده‌ی جبران زیان وارده برآید. صرف‌نظر از نظریاتی همچون:«عدم مسئولیّت دولت»، «اصل حاکمیت مطلق دولت»، «نظریه سنتی تقصیر» با بازخوانی نظریات و بهره‌گیری از اندیشه‌های حقوقی جدید و بررسی چرایی مسئولیّت و اصل مسئولیّت‌پذیری دولت‌ها، باید پذیرفت که «دولت»، یعنی دولت پاسخگو.
لذا باتوجّه به مراتب در این تحقیق تلاش می‌گردد تا به این سوال پاسخ داده شود که با استناد به قوانین و تئوری‌های ارائه شده؛ علت مسئولیّت حقوقی دولت در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان چه می‌باشد.
ب) پیشینه تحقیق
درباره«مسئولیّت‌مدنی» مباحث زیادی مطرح شده است؛ امّا در خصوص«مسئولیّت‌مدنی دولت» در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان در فعالیّت‌های آموزشی، با عنایت به حدود مطالعات انجام شده به نظر می‌رسد؛ کمتر به این بحث اختصاص یافته است. هرچند مقالاتی تحت عناوین«مسئولیّت بدون تقصیر دولت»، «طرح مسئولیّت‌مدنی آموزگار ناشی از عمل دانش‌آموز» منتشر شده است؛ اما در خصوص چهره مدنی مسئولیّت دولت که وسیله‌ای برای حمایت از دانش‌آموزان در مقابل حوادث می‌باشد؛ به ندرت تحقیق و پژوهش انجام شده است. امید است که بابررسی«مسئولیّت حقوقی دولت» در قبال حوادث آموزشی در خصوص انتساب بیشتر مسئولیّت به دولت با نگاهی نو مدنظر قرار گیرد.
ج)اهمیّت و انگیزه انتخاب موضوع تحقیق
بنا به ضرورت توجّه به حقوق شهروندان و این که دانش‌آموزان نیز بخشی از شهروندان می‌باشند و سرمایه‌های انسانی گران‌قیمتی هستند که سرنوشت آینده جامعه به دست آنان رقم خواهد خورد و قسمتی از عمر خود را در فضاهای آموزشی سپری می‌کنند و امکان بروز حادثه و ورود خسارت جانی و مالی برای آنان در آن فضاها وجود دارد. چه این که در موارد پیش آمده، خسارت وارده به آنان آن طور که باید جبران نشد و یا در بعضی موارد در شناسایی مسئول یا مسئولین و مسئول جبران خسارت نارسایی‌هایی باعث دغدغه اولیای آموزشی گشته که نیاز به تحقیق و بررسی همه جانبه احساس گردید و به نوعی انگیزه اصلی برای انجام این تحقیق محسوب می‌شود که در صورت انجام مطالعه و شناسایی وظایف و مسئولیّت‌های دولت در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزی و ارائه آن به مسئولین ذیربط می‌توان انتظار داشت که به میزان زیادی از حوادث دانش‌آموزی که ناشی از جهل مسئولین نسبت به وظایف خود در قبال دانش‌آموزان می‌باشد جلوگیری گردد.انرژی به کار رفته مربوط به دعاوی مطروح درمحاکم، هزینه های دادرسی، اشغال وقت محاکم، هزینه‌های درمان، آثار تلخ وقایع ناگوار بر روح و روان زیان‌دیده، خانواده مصدوم و اجتماع و آثار مفید پیش‌گیری از وقایع قابل پیش‌بینی و پیشگیری و رفع خطر و در نهایت تأمین نیازهای عمومی دانش‌آموزان و جبران خسارت دست آوردهای این تحقیق می‌باشد.
د) سوال‌ها و فرضیه‌های تحقیق
با عنایت به هدف و سوال اساسی تحقیق، در این مطالعه تلاش بر آن است که به سوالات ذیل پاسخ داده شود.
۱) مسئولیّت تأمین، حفظ سلامتی، نگهداری ومراقبت دانش‌آموزان و همچنین پاسخ‌گویی در برابر حوادث در محیط‌های آموزشی با چه اشخاصی می باشد؟
۲) با توجّه به اصل کلی که مقرر می‌دارد؛ هیچ ضرری نباید بدون جبران باقی بماند، آیا هنوزهم با پای بندی به نظریه مسئولیّت‌مدنی مبتنی بر تقصیر و اعمال حاکمیت، دولت ازاین قاعده کلی مذکورمستثنی می باشد؟
۳) آیا مسئولیّت دولت در برابر دانش‌آموزان در محیط‌های آموزشی دولتی فقط محدود به نقص وسایل اداری (قلمرو ماده ۱۱ ق.م.) خلاصه می‌شود؟
در برابر پرسش‌های ایجاد شده فرضیه‌های زیر مطرح می‌گردد.
۱)به نظر می‌رسد با توجّه به قوانین مسئولیّت‌مدنی از جمله ماده ۷ ق.م.م هرچند نگهداری و مراقبت از دانش‌آموزان در محیط‌های آموزشی با اولیای آموزشی می‌باشد و والدین آنان نیز در مقابل فرزندان مسئول هستند. حق و تکلیف«دولت» و «ملت» نسبت به یکدیگر رابطه‌ای غیرقابل تفکیک است و مهم‌ترین حقوق اجتماعی، قوانینی است که تنظیم روابط میان دولت و مردم را هدف قرار می‌دهد لذا مسئولیّت تأمین نیازهای دانش‌آموزان ودرصورت وقوع حادثه و ورود خسارت مسئولیّت جبران با دولت است.
۲) به نظر می‌رسد شخصیت حقوقی و اعتباری دولت و تفاوت منشأ و ماهیت قدرت دولت و حدود اختیارات آن نه تنها رافع «مسئولت مدنی دولت” نمی‌‌باشد؛ بلکه به عنوان «دولت رفاه»انتظار می رود که پاسخگو باشد.
۳) به نظر می‌رسد پذیرش«اصل مسئولیّت‌پذیری دولت‌ها» ایجاب می‌کند که در حقوق متقابل دولت و مردم در بخش آموزش عمومی و ارائه خدمات آموزشی، فرض بر آن است که مصالح آموزشی از اهمیت خاصی برخوردار بوده و نوع «مسئولیّت‌مدنی دولت» در ارتباط با اَعمال خود و کارکنانش درشرایطی ، «فرض بر تقصیر» و در شرایط مورد نظر این مطالعه در برابرحوادث آموزشی «فرض بر مسئولیّت» باشد.
ه)اهداف تحقیق
هدف کلی:
الف- شناسایی علل بروز حوادث در فعالیّت‌های آموزشی
ب- تعیین مسئولیّت حقوقی دولت در جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان با کیفیّت مطلوب‌تر
هدف فرعی:
الف- تبیین امکانات و نوع کاربری فضاهای آموزشی اعم از محیط مدرسه، کلاس درس، خوابگاه، زمین و سالن ورزشی، اردوگاه که در آن مسئولیّت‌مدنی اشخاص(اولیای آموزشی و دولت) تحقق می‌یابد.
ب- تعیین نوع حوادث و عواملی که در وقوع حوداث مدخلیت دارند و تعیین مسئول پرداخت خسارت
ج- ضرورت محدودسازی مصونیت حاکمیت و توسعه مسئولیّت‌مدنی دولت
د- تعیین محل پرداخت خسارت در صورت توجّه مسئولیّت به مدرسه یا دولت
ر- تعیین نوع مسئولیّت دولت و اولیای دانش‌آموزی از جنبه لزوم وجود یا عدم وجود تقصیر و مفهوم تقصیر دولت در رابطه با مسئله مطروح.
و) روش تحقیق
روش تدوین این تحقیق از نوع تحقیقات توصیفی می‌باشد. در انجام آن بر استفاده و مطالعه از منابع کتابخانه‌ای سعی گردید. در تحقیق کتابخانه‌ای محقق متناسب با اهداف و سوالات خود اقدام به جمع‌ آوری داده‌ها از منابع مرتبط با موضوع می کند و پس از تجزیه و تحلیل آن نسبت به سوالات و فرضیه‌های تحقیق تصمیم مناسب را اتخاذ می‌کند. هرچند به منظور بهره‌مندی از موضع رویه قضایی تلاش در جهت بررسی برخی از آرای محاکم عمومی نیز صورت گرفت.
ز) تقسیم‌بندی مطالب
با توجّه موضوع و عنوان تحقیق، ابتدا توضیحاتی درباره‌ی«مسئولیّت‌مدنی» و «مسئولیّت‌مدنی دولت» ارائه می‌گردد. سپس مسائل مربوط به فعالیّت دانش‌آموزان در فضاهای آموزشی و اتّفاقاتی که برای آنان حادث می‌شود، پرداخته می‌شود. مطالب این تحقیق در سه فصل ارائه خواهد شد. فصل اول که کلیاتی در باره«مسئولیّت‌مدنی» است در دو مبحث بیان می‌شود. در مبحث اوّل به مفاهیم، شاخه‌ها، مبانی و منابع مسئولیّت‌مدنی و در مبحث دوم به مسئولیّت‌مدنی دولت پرداخته می‌شود. فصل دوم نیز در دو مبحث ارائه می‌شود؛ در مبحث اول مسئولیّت‌مدنی اشخاص در برابر فعالیّت دانش‌آموزان و در مبحث دوم فعالیّت‌های آموزشی دانش‌آموزی و مسئولیّت‌مدنی اشخاص مورد بررسی قرار می‌گیرد. مطالب فصل سوم در دو مبحث ارائه می‌شود. در مبحث اوّل حوادث و عوامل حادثه‌زا و در مبحث دوّم به اثر مسئولیّت‌مدنی بررسی مسئولیّت اشخاص در جبران خسارت وارده و نحوه‌ی جبران خسارت، پرداخته می‌شود و در پایان نتیجه و پیشنهادات ارائه خواهد شد.
فصل اول
کلّیات(قواعد عمومی مسئولیّت‌مدنی)
طرح مطلب: «مسئولیّت» در تقسیم‌بندی کلی به مسئولیّت اخلاقی و حقوقی تقسیم می‌شود. مسئولیّت حقوقی خود نیز به دو دسته تقسیم می‌شود. مسئولیّت‌مدنی و مسئولیّت کیفری. در مسئولیّت‌مدنی هدف حمایت از فرد و در مسئولیّت کیفری هدف حمایت از جامعه می‌باشد و سرانجام مسئولیّت‌مدنی نیز به مسئولیّت قراردادی و مسئولیّت غیر قراردادی(قهری) تقسیم می‌شود.
از آنجایی که تأمین زندگی اجتماعی ملازمه با نظم عمومی دارد و دولت‌ها نیز تکلیف به تأمین نظم عمومی دارند و حقوق و منابع در هر جامعه‌ای بر اساس معیارهای خاص در بین اعضای جامعه توزیع می‌شود؛ اکنون یکی از مسایل اساسی قابل بیان در بحث مسئولیّت‌مدنی، طرح این سوال است که، دلیل یا دلایل تکلیف و الزام دولت به جبران خسارت وارده به دانش‌آموزان چه می‌باشد؟ اساساً چرا دولت باید در تأمین سلامت دانش‌آموزان و آرامش خاطر والدین آنان و اولیای آموزشی پاسخگو باشد؟ در این فصل که مشتمل بر دو مبحث می‌باشد، ابتدا مفاهیم، شاخه‌ها، مبانی و منابع مسئولیّت‌مدنی را تا آنجا که برای ورود به بحث اصلی ضرورت دارد بررسی می‌کنیم. سپس در مبحث دوم مفاهیم، مبانی، منابع و ارکان مسئولیّت‌مدنی دولت را بررسی خواهیم کرد.
مبحث اوّل: مفاهیم، شاخه‌ها، مبانی و منابع مسئولیّت‌مدنی
در این مبحث به بررسی کلیات پرداخته خواهد شد. مطالب این مبحث در چهار گفتار ارائه می‌گردد.
گفتاراوّل: معنی و مفهوم مسئولیّت‌مدنی
در این قسمت معنی و تعریف مسئولیّت مورد بررسی قرار می‌گیرد. واژه ی «مسئول» عربی است. به معنی پرسیده شده، درخواست شده و بازخواست شده می‌باشد. «مسئول» کسی است که فریضه‌ای که بر ذمه دارد
اگر به آن عمل نکند؛ از او بازخواست می‌شود.^[۱] لفظ مسئول، در قرآن کریم نیز آمده است: «وَ قِفُو هُمْ إِنَّهُم مسئولونَ»^[۲] «وَ أَوْفُواْ بِالْعَهْدِ إِنَّ الْعَهْدَ کَانَ مسئولاً»^[۳] «إِنَّ السَّمْعَ وَ الْبَصَرَ وَ الْفُؤَادَ کُلُّ اوّلئِکَ کَانَ عَنْهُ مسئولاً»^[۴]
بند اوّل) معنی و تعریف مسئولیّت
در ترمینولوژی حقوقی«مسئولیّت‌مدنی» به معنای مسئولیّت در مقام خسارتی است که شخص به دیگری وارد می‌کند. هم چنین مسئولیّت شخص بر اثر تخلّف از انجام تعهدات ناشی از قرارداد می‌باشد.^[۵]
«مسئولیّت» در معنای عام و وسیع خود، عبارت است از، الزام به جبران ضرر. اعم از این که منشأ ضرر وقایع حقوقی باشد؛ یا اعمال حقوقی. که در این معنا، شامل مسئولیّت قراردادی و قهری نیز خواهد بود.^[۶]
در هر مورد که شخص ناگزیر از جبران خسارت باشد، می‌گویند در برابر او مسئولیّت‌مدنی دارد.«مسئولیّت لازمه داشتن اختیار است. انسان آزاد و عاقل از پیامد کارهای خودآگاه و مسئول آن است.»^[۷]
در حقوق کامن لا اصطلاح مسئولیّت با خطا و تقصیر درهم آمیخته می‌باشد و مسئولیّت ناشی از خطا ^[۸]به اختصار«حقوق خطاها^[۹]» نامیده می‌شود. حتی با عنوان‌های ویژه دیگری مانند تجاوز، مزاحمت، اهانت و جعل مطرح می‌شود.»^[۱۰]
در قانون مدنی کشور ما به پیروی از فقه امّامیه، عنوان‌های ضمان قهری را در اتلاف، تسبیب، غصب و استیفا خلاصه می‌کند. در نظریّه‌های جدید نویسندگان کوشیدند تا از قالب سنتی خارج شوند و نظریّه‌های عمومی مسئولیّت را ارائه کنند.
بند دوّم) اهمیّت مسئولیّت‌مدنی
علمای حقوق مدتّها مسئولیّت‌مدنی را رشته فرعی از حقوق مدنی می‌دانستند. ولی امروز این مسئولیّت مهم‌ترین بخش از تعهدات را چه از لحاظ علمی و چه از لحاظ نظری، تشکیل می‌دهد. در واقع مسئولیّت‌مدنی ضمانت اجرای«حقوق فردی» است تا افراد بتوانند به سهولت حقوق خود را استیفا کنند.
الف) اهمیّت علمی: امروزه دعاوی ناشی از مسئولیّت، بزرگترین قسمت دعاوی مدنی را تشکیل می‌دهد.«توسعه روزافزون مسئولیّت‌مدنی در وهله اوّل مرهون کثرت خسارت‌هایی است که بر اثر ترقّی جامعه صنعتی و ماشینی پیش می‌آید و در وهله دوّم بستگی به رفتار زیان‌دیده دارد.»^[۱۱]
ب) اهمیّت نظری: در قانون بسیاری از کشورها«مسئولیّت‌مدنی» به گونه‌ای است که شامل همه موارد مسئولیّت نمی‌شود. به طور مثال: در قانون فرانسه ۱۵ مادّه وجود داشت و محاکم فرانسه ناگزیر بودند که دعاوی بی‌شماری از مسئولیّت را که از یک قرن گذشته تا کنون مطرح شده است؛ با این ۱۵ مادّه حلّ و فصل کنند. رویّه قضایی و عقاید علمای حقوق به طور تقریبی فرضیه مسئولیّت‌مدنی را در کنار قانون و حتّی در پاره‌ای موارد مغایر با قانون تکمیل کرده‌اند و هنوز هم این عقاید در حال تکمیل است.^[۱۲]

مقدمه
۱-۱-مسأله تحقیق
در تعریف معرفت شناسی می توانیم بگوییم که بخشی از فلسفه است که در آن به بررسی حقیقت و ماهیت علم، محدودیت ها، شرایط، منابع و اعتبار شناخت پرداخته
می شود. موضوع معرفت همان معروف یا معلوم است و هدف از آن کشف حقیقت و رسیدن به شناخت یقینی یا برخی مقاصد عملی است. منظور از معرفت و شناخت در این جا معنایی عام و گسترده است که شامل همه شناخت های بشری اعم از حضوری و حصولی می شود. بدین سان هر آنچه واژه معرفت و شناخت بر آن اطلاق گردد، در مباحث معرفت شناسی جای می گیرد. قلمرو معرفت شناسی را می توان بنیادی ترین معارف انسانی معرفی کرد.
مبحث معرفت از همان آغاز فلسفه وجود داشته است. نخستین بحث صریح درباره آن ها را باید در آثار افلاطون (۳۴۷-۴۲۷ ق.م) جست؛ اما عمدتا در دوران جدید از قرن هفدهم به بعد بود که در نتیجه آثار دکارت (۱۵۹۶-۱۶۵۰) و لاک (۱۶۳۲-۱۷۰۴) همراه با ظهور علم جدید، معرفت شناسی جایگاهی کانونی در فلسفه پیدا کرد. (دانشور،۱۳۸۰: ۸)
فلاسفه اسلامی گرچه به طور مستقل از این زوایای معرفت سخن نگفته اند، ولی بسیاری از مباحث آن را به صورت پراکنده در فصول مختلف علم، منطق، فلسفه و عرفان مورد تحقیق قرار داده اند؛ اما معرفت شناسی بعنوان یک علم مستقل که دارای تالیفات ویژه و مستقلی باشد، از فراورده های روزگار ماست.
مولوی به عنوان یکی از بزرگترین عارفان اسلام، مباحث گران سنگی در مباحث علم و معرفت و حقیقت آن و بخصوص ابزار و منابع معرفت، در قالب های زیبایی چون شعر، داستان، حکایت و تمثیل دارد که جمع بندی و تجزیه و تحلیل آن از ارزش ویژه ای برخوردار است. بحث از معرفت شناسی مولوی، پژوهشی است در حکمت عرفانی مولوی در باب شناخت و مباحث پیرامون آن.
حوزه علم “معرفت شناسی” می تواند شامل تمام مباحث و مسائلی که از ابتدا در مورد علم یا شناخت مطرح بوده، تا مباحث و مسائل گسترده و بعضاً پراکنده جدید در این باب شود. بنابراین امروزه با توجه به گستره عظیم این علم، پرداختن به زوایای گوناگون آن و احصاء همه سر فصل ها و مسائل و بررسی آن ها در یکجا به خصوص در یک چنین نوشتاری ناممکن به نظر می رسد. پس کلیت عنوان تحقیق حاضر، به معنای گردآوری و بررسی مباحث و فروعات علم معرفت شناسی نیست؛ در عین حال به صورت جزئی نیز به بخشی از آن پرداخته نشده است. بلکه سعی بر این بوده است که مبنا یا مبانی و اصول اهم، کلی و فراگیر معرفت شناسی در بینش مولوی مشخص شود. چرا که برای بحث منطقی درباره مسائل مختلف یک علم، باید قبلا پایه ها و مبانی آن علم روشن شده باشد.

سعی و کوشش تحقیقی این نوشته بیش از همه بر یافتن چگونگی روند پیشرفت مباحث به صورت گام به گام، منطقی و بدون پیش فرضِ اثبات نشده، بوده است. لذا نظم در اولویت بندی فصل ها و تلاش برای منسجم کردن منطقی مباحث به گونه ای که منطبق بر دیدگاه عارفانه مولوی باشد، ستون اصلی نوشتار حاضر است و از آنجا که هدف، جمع آوری ابیات و نوشته های مولوی حول ابواب مختلف معرفت شناسی نبوده است، به ذکر چند مصداق برای هر بخش اکتفا شده است.
درابتدا مروری کلی بر تاریخ مکتوب معرفت شناسی پیش رو قرار دارد، در اینجا قصد تطبیق، مقایسه و درگیر کردن نگرش های مختلف موجود را به صورت مستقیم با دیدگاه های مولوی نداشته ام، اما در عین حال برای نشان دادن جایگاه، ارزش و استحکام بینش جلال الدین، لاجرم نیاز به دانستن مسیر کلی طی شده تا به امروز و طرح مسائل و چالش های اصلی این علم است. بنابراین به خاطر اهمیتی که این بخش در نمایاندن اندیشه مولوی و ظرفیت والای آن دارد، بخش نه چندان کوتاهی به آن اختصاص یافته است. فصل بعد، از اثبات خودِ علم و معرفت و رد شکاکیت آغاز شده است، سپس همراه با مبنای اولیه ای که شکاکیت را رد و ابطال می کند، علم و معرفت آغاز شده و بر اساس همین آغاز و بنیاد، فصل های بعدی در مبحث معرفت شکل می گیرد و ادامه می یابد. اهمیت وجود مبنا و پایه در علم به نحوی است که کل مباحث بعدی - شناخت نفس و شناخت عالَم، انواع و ابزار معرفت و … - در زیر سایه همان مبنا و به عبارت دیگر به صورت مبناگروانه، نظام و سامان می یابد. بخش آخر نیز به موانع معرفت اختصاص یافته است.
۱-۲- اهمیت و ضرورت تحقیق
معرفت شناسی از مباحث بسیار مهم امروز و از مهمترین رشته های فلسفی در قرن بیستم است که رشد آن از دیگر رشته های فلسفی بیشتر بوده است. این علم، تاثیرات عمیق و شگرفی در دیگر رشته ها داشته است و مبنای علوم انسانی و در نتیجه سبب شکل گیری علوم، فرهنگ و ارزش های نوینی شده است و این روند تا امروز ادامه دارد. می توان گفت هیچ سخنی نیست که نهایتا ریشه در معرفت شناسی نداشته باشد. لذا تحقیق در این زمینه حائز اهمیت است.
از سوی دیگر میراث فکری اندیشمندان گذشته در باب مسائل معرفت شناختی میراثی ارزشمند و قابل توجه و ارائه می باشد که لازم است به آن توجه کنیم و لااقل آن را نقطه آغاز کار خود قرار دهیم. یک نمونه از آن، آثار جلال الدین رومی است که مسائل پیرامون معرفت و شناخت به عنوان یکی از مباحث کلیدی بخصوص در مثنوی مطرح است. لذا با شناخت و درگیر کردن اندیشه های مولوی با مسائلی که در حوزه معرفت شناسی مطرح می شود،
می توان امکان و استعدادهای موجود در اندیشه مولوی را در این زمینه به فعلیت رساند.
و اما آنچه در اینجا مورد اهمیت واقع شده، انسجام عناوین بحث و ترتیب منطقی مباحث است. بنابراین در اینجا بجای بیان مسائل و موضوعات مختلف معرفت شناسی و بررسی آن ها از دید مولوی، همّ اصلی کار بر این قرار گرفته است که سیر آغاز تا انجامِ مشخص، هماهنگ، معقول و عارفانه وی در نگاهش به مساله معرفت تبیین شود. درعین حال ذکر عناوین بیشتر و بررسی آن ها و نیز جمع آوری همه ابیات و نوشته های مولوی در این باب در مرحله بعد،
می تواند به تکمیل این تحقیق کمک کند.
۱-۳-اهداف تحقیق
بررسی و تبیین ابعاد معرفت شناسی و مبانی آن
استخراج، طبقه بندی و شرح، تحلیل آراء معرفت شناختی مولوی
۱-۴-مروری بر تحقیقات پیشین
مباحث مربوط به معرفت شناسی مولوی در شروح و تفاسیر مختلفی که از آثار او بخصوص مثنوی معنوی به عمل آمده است، به طور پراکنده مطرح شده است. از جمله شرح هایی که بر مثنوی نگاشته شده است، شرح علامه جعفری، ملا هادی سبزواری و بدیع الزمان فروزانفر را می توان نام برد.
دیگر آثار مربوطه:
فقیه، نظام الدین (۱۳۷۹). علم در دیوان مثنوی مولوی. شیراز: نوید شیراز.
جعفری، محمدتقی (۱۳۷۸). عقل در مثنوی. انتشارات کرامت.
کریمی لاریمی، رضا (۱۳۸۵). بررسی علم در مثنوی معنوی مولانا. دانشگاه پیام نور، واحد ساری.
فرخ پور، قاسم (۱۳۸۵). عقل در مثنوی مولانا. دانشگاه مازندران.
همچنین منابع، آثار و تحقیقاتی که به طور کلی پیرامون معرفت شناسی عرفا و مبانی آن انجام شده است، می تواند پیش زمینه و راه گشایی برای شناخت مبانی معرفتی مولوی باشد.
۱-۵-روش تحقیق
روش تحقیق کتابخانه ای است. سپس از روش توصیفی – تحلیلی برای بررسی آراء مولوی استفاده می شود. با مطالعه آثار مولوی و شروح و تفاسیر مختلف بر آثار مولوی و دیگر منابع مربوطه به هدف تحقیق راه می یابیم.
۱-۶-سؤالات تحقیق
با توجه به بینش مولوی :

1. 1. آیا حصول معرفت امکان پذیر است؟

1. 1. آیا معارف و شناخت ها دارای پایه و بنیاد یقینی و خطا ناپذیر است؟ و اگر هست آن بنیاد چیست؟

1. 1. در فرض پاسخ مثبت به سوال قبل، شناخت های انسان چگونه بر پایه های یقینی بنا می شوند؟

1. 1. انواع شناخت و حدود و اعتبار آن ها تا کجاست؟

1. 1. موانع شناخت صحیح کدامند؟

۱-۷-فرضیات تحقیق
مولوی با رد سوفیسم و شکاکیت، معرفت را قابل حصول می داند؛ در عین حال معتقد است که آدمی نمی تواند حقیقت مطلق را درک کنند.
مولوی همچون فلاسفه اسلامی، در نظریه معرفت شناسی خود مبناگراست.
شناخت، اقسام گوناگون دارد: شناخت حسی، خیالی، عقلی (نظری و عملی)، شهودی و وحیانی که متناسب با ابزارهای مختلفی چون حواس پنج گانه، عقل و قلب حاصل می شود و هر یک با سطحی از واقعیت مواجه و در طول هم اند.
مولوی تمام مراتب شناخت را در حیطه خود معتبر می داند. آنچه را حواس از جهان خارج ادراک می کنند تنها به طور نسبی قابل پذیرفتن می داند و ادعای مطلق گرایانه حس را بی اعتبار می شمارد. عقل (نظری) جایگاه برتری نسبت به حس و خیال دارد و با قوانین و اصول کلی سروکار دارد؛ اما حقایق عالم محدود به دریافت های این نوع از معرفت نیست. شهود نیز یکی از منابع اولیه معرفت به حساب می آید که مرتبه بالاتری دارد. وحی بالاترین مرتبه ادراک است که مفید شناختی قطعی است.
عقل و وحی، هم به عنوان منبع معرفت، هم به عنوان معیار و هم منبع ارزش شناخت لحاظ می شوند؛ که نقش توجیه را در معرفت ایفا می کنند.
موانع معرفت دوگونه است: موانع نظری مانند انکار برخی از منابع شناخت و محدود کردن منابع و ابزار معرفت به نوع خاصی از آن. همچنین امور عملی مانند عدم تزکیه و تقوا، محبت دنیا و گناه که باعث تاریکی دل و روح می شود.
فصل دوم
مروری بر تاریخ معرفت شناسی
مقدمه
معرفت شناسی که نظریه معرفت نیز نامیده می شود، یکی از شاخه های فلسفه است که به زعم بسیاری از فلاسفه مقدم بر هستی شناسی و دیگر شاخه های فلسفه است؛ زیرا فلاسفه در پی آنند که چیزی را بدانند؛ اما خود “دانستن” چیست؟ مرزهای آن کجاست؟ انواع شناخت و ابزار آن چیست؟ … این گونه پرسش ها بر هر دانستن فلسفی مقدم اند.
۲-۱- منکران شناخت(شکاکان) و شناخت شناسان
معرفت شناسی، تاریخی به اندازه تاریخ آفرینش انسان و تفکر او دارد؛ چراکه هر شناختی که انسان به دست آورد، لاجرم در پس آن نظریه ای از معرفت قرار دارد؛ حتی اگر خود فرد بدان نپردازد. اختلاف عقاید و برداشت ها و شناخت ها از جهان نیز گواهی می دهد که صاحبان آن ها هر یک شناخت خود را به گونه ای متفاوت یافته اند؛ لذا نمی توان تاریخ دقیق برای آن ترسیم کرد. بی شک در هر دوره ای متفکرانی بزرگ وجود داشته اند که به دنبال شناخت و حقیقت هستی بوده اند و آراء مختلف وجود داشته که در تضارب با یکدیگر بوده اند.
اساس و بنیاد مسأله معرفت، واقعیت و حقیقت است و معرفت شناسی در واقع همان شناخت واقعیت و حقیقت است و اگر کسی واقعیتی را در عالم نپذیرد، پس شناختی را هم نپذیرفته است و از قلمرو بحث معرفت شناسی خارج می شود؛ اگرچه که خودِ این ادعای نپذیرفتن از طرف منکر معرفت، ناقض ادعایش است که در مباحث بعدی بدان پرداخته خواهد شد.
بنابراین ما نیز در ابتدا همین “واقعیت” را مبنای اولین تقسیم بندی در مکاتب معرفت شناسی قرار می دهیم:

1. 1. شک گرایان: مکتب هایی که امکان دستیابی به معرفت یقینی را انکار می کنند. شک گرایان خود به چند دسته تقسیم می شوند:

۱-۱- گروهی هستند که وجود هر گونه واقعیتی در عالم را مورد تردید قرار داده اند و در نتیجه دستیابی به هر گونه معرفتی را مورد تردید یا انکار دانسته اند. این افراطی ترین ادعایی است که شک گرایان دارند.
۱-۲- گروهی که تنها واقعیت را خود و فهم خود دانسته و ورای خود را مورد تردید یا انکار قرار داده اند.